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Notícias de Interesse

Atualização dos projetos de leishmanioses


O objetivo da DNDi é entregar:

Um tratamento oral, seguro, eficaz, de baixo custo e de curta duração para a leishmaniose visceral (LV)
Um novo tratamento para a leishmaniose dérmica pós-calazar (PKDL, na sua sigla em inglês), mais curto e mais bem tolerado que as opções atuais
Um novo regime de tratamento para pacientes co-infectados com HIV e LV
Um tratamento seguro, eficaz e de curta duração para a leishmaniose cutânea (LC)

O portfólio atual da DNDi em leishmanioses inclui:

pesquisaQuatro projetos na fase de pesquisa:

  • Leish H2L: O projeto segue avaliando compostos ativos (hits) identificados a partir da técnica de triagem de alto rendimento (HTS, da sigla em inglês high-throughput screening)  a fim de iniciar o processo de otimização dessas novas séries químicas. Se estas séries apresentarem uma boa atividade nos modelos in vivo para Leishmania, irão avançar para a etapa de otimização de compostos líderes. Este processo de otimização de compostos ativos para obtenção de moléculas líderes (hit-to-lead) está em andamento com múltiplas séries químicas provenientes de inúmeras empresas farmacêuticas.
  • DNDI-5421 e DNDI-5610: Estes dois compostos da classe dos oxaboroles servem como alternativas ou “back-ups” para o DNDI-6148. O desenvolvimento se encontra atualmente suspenso e só irá recomeçar se for detectado algum problema no desenvolvimento pré-clínico do DNDI-6148.
  • Aminopirazóis: A classe de compostos aminopirazóis mostrou perfis iniciais promissores para o tratamento da leishmaniose visceral e cutânea. As seguintes etapas já foram iniciadas: caracterização das atuais e novas moléculas-líderes em um  painel de cepas de Leishmania sensíveis, resistentes a fármacos; exploração da dose terapêutica in vivo; farmacocinética em ratos e ensaios iniciais de segurança in vitro. Este programa tem como objetivo selecionar um composto líder.
  • CGH LV série 1: A  farmacêutica Celgene, dos EUA, vem otimizando uma série de quinazolinas / piridopirimidinas para LV em colaboração com a Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (London School of Hygiene and Tropical Medicine) e Advinus. Uma prova de conceito in vivo foi realizada para esta série. Um programa intensivo de otimização de compostos líderes está em andamento com a Celgene para identificar um composto líder.

pesquisatranslacionalQuatro projetos na fase de pesquisa translacional:

  • DNDI-6148: Em janeiro de 2016, o DNDi-6148, da classe dos oxaboroles, foi indicado como candidato pré-clínico para o tratamento da LV. Atividades de desenvolvimento farmacêutico (desenvolvimento e fabricação de fármacos e produtos farmacêuticos) foram iniciadas recentemente, assim como os estudos não clínicos de toxicidade / segurança para o dossiê regulatório,  com estudos de determinação de dose, juntamente com o refinamento da ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) e do perfil de eficácia e segurança, para assegurar uma transição suave da fase pré-clínica para a Fase I da fase clínica, o que deverá acontecer ao longo de 2017.
  • DNDI-0690: um nitroimidazol para o tratamento da LV e possivelmente da LC foi selecionado para desenvolvimento pré-clínico em setembro de 2015. Em 2016, a DNDi se concentrou em atividades de desenvolvimento farmacêutico (desenvolvimento e fabricação de fármacos e de produtos farmacêuticos), início dos estudos de toxicidade / segurança para o dossiê regulatório, com estudos de determinação de dose, bem como o refinamento da ADME e do perfil de eficácia e segurança para assegurar uma transição suave da fase pré-clínica para a Fase I da fase clínica, o que deverá ocorrer ao longo de 2017.
  • CpG-D35 para LC: Este projecto visa produzir um imunomodulador como adjuvante da terapia sistêmica, para estimular o sistema imune inato a combater a infecção parasitária. Dois estudos, um in vitro e outro in vivo, foram iniciados em 2016. O estudo in vivo tem como objetivo demonstrar se o CpG-D35 – sozinho ou em combinação com os antimoniais –  levará a melhores resultados na infecção por Leishmania se comparado com a monoterapia com antimoniais. Os resultados estão previstos para meados de 2017. O estudo in vitro tem como objetivo avaliar a capacidade estimuladora do CpG-D35 em células mononucleares do sangue periférico e em amostras de sangue total de pacientes com LC causada por diferentes espécies de Leishmania, e em pacientes com PKDL, e determinar quais dos genes do hospedeiro estão sendo modulados nestas duas condições. Os resultados são esperados até o final de 2017.
  • Nova combinação para LC: Quando administrados isoladamente, os perfis de segurança e eficácia dos tratamentos atuais para LC (antimoniais, miltefosina e termoterapia) estão bem estabelecidos. O uso de de combinações terapêuticas pode melhorar as taxas de eficácia, reduzir a duração do tratamento e diminuir a frequencia  de eventos adversos. A combinação de uma única aplicação de termoterapia a 50 °C durante 30 segundos com uma administração  de miltefosina oral por três semanas será testada a fim de obter informações sobre segurança e eficácia. No final de 2016, foram obtidas as autorizações oficiais, realizada a visita de iniciação e o recrutamento dos primeiros pacientes no Peru. As aprovações finais na Colômbia estão previstas para o início de 2017.

Dois projetos em fase clínica inicial foram interrompidos em 2016:

  • Combinação de fexinidazol / miltefosina: Antes de  conduzir um estudo de prova de conceito em pacientes, estava previsto realizar um estudo de interação entre fármacos em 60 voluntários saudáveis para avaliar a farmacocinética, tolerabilidade e segurança da combinação. Embora a aprovação ética tenha sido concedida, as autoridades regulatórias francesas declararam que não havia informação suficiente disponível para excluir completamente o risco para a fertilidade relacionado com a exposição à miltefosina para justificar um estudo em voluntários saudáveis. Considerando a excelente atividade das novas entidades químicas orais atualmente em desenvolvimento pré-clínico para LV, o desenvolvimento da combinação fexinidazol/ miltefosina foi interrompido.
  • Anfoleish para LC: A justificativa para o desenvolvimento de uma formulação tópica de anfotericina B era fornecer um tratamento local para a lesão de LC , com um alto efeito anti-parasitário mas sem a toxicidade sistêmica associada a anfotericina B. Um estudo exploratório de Fase Ib / II aberto, randomizado, não-comparativo, com  dois braços foi realizado na Colômbia. Inicialmente planejado para incluir apenas pacientes com LC causada por L. braziliensis, o recrutamento foi ampliado e também incluiu pacientes com LC causada por L. panamensis. O recrutamento de todos os 80 pacientes foi concluído em novembro de 2015. Os resultados do estudo não justificavam a continuação do desenvolvimento clínico do Anfoleish na sua formulação atual. Outras alternativas estão sendo consideradas.

desenvolvimentoQuatro projetos na fase de desenvolvimento clínico:

  • Novos tratamentos para HIV/LV: Em 2014, um estudo de Fase III testando tanto o AmBisome em monoterapia (numa dose mais elevada que a recomendação atual) quanto em combinação com a miltefosina, foi iniciado em dois centros na Etiópia para o tratamento da co-infecção HIV / LV. Após o recrutamento de 132 pacientes, o estudo foi interrompido uma vez que a segunda análise interina demonstrou que a eficácia no final do tratamento foi menor do que o esperado. Pacientes que não se curaram ao final do 1º ciclo de tratamento receberam um segundo ciclo de tratamento. Com um tratamento prolongado, os resultados obtidos com a combinação revelaram-se muito promissores e a maioria dos pacientes conseguiram se curar da LV. Estes resultados foram baseados num número limitado de pacientes; um novo estudo para HIV / LV está, portanto, sendo considerado a fim de confirmar estes resultados.
  • Novos tratamentos para PKDL: Um estudo de fase II testando tanto o AmBisome em monoterapia quanto em combinação com a miltefosina está em andamento na Índia e em Bangladesh para avaliar a segurança e eficácia em pacientes com leishmaniose dérmica pós-kala-azar (PKDL, segundo sua sigla em inglês). Foi planejado no Sudão um estudo separado de Fase II para avaliar a segurança e eficácia de Ambisome em combinação com a miltefosina, e da paromomicina em combinação com miltefosina. Foram realizadas visitas a todos os centros participantes nos três países e os protocolos e documentos do estudo estão em fase de finalização para a submissão ética e regulatória. Além disso, dois estudos de infectividade do PKDL estão em preparação em Bangladesh e no Sudão. O objetivo é estabelecer a infectividade dos pacientes com PKDL para os flebótomos e determinar se os pacientes mantêm a transmissão inter-epidêmica de LV. Se isto for confirmado, o tratamento precoce dos pacientes com PKDL será um ponto crucial para qualquer estratégia de saúde pública e de eliminação da LV.
  • Combinação de Miltefosina / Paromomicina para África: um ensaio clínico de Fase III será realizado no Leste da África para comparar a eficácia e segurança de dois regimes combinados de miltefosina e paromomicina com o regime atual de tratamento para LV – estibogluconato de sódio (SSG) e paromomicina – tanto em pacientes pediátricos quanto adultos. Os centros de estudo serão no Quênia, Sudão, Uganda e Etiópia. Se for comprovado que a combinação é segura e eficaz, o tratamento  não dependerá mais do SSG, uma droga injetável, que seria substituída pela miltefosina, uma droga oral. Um tratamento mais seguro, adaptado ao campo e de fácil aplicação beneficiaria particularmente as crianças, que representam uma elevada percentagem da população em risco na África do Leste. O protocolo do ensaio clínico está em fase de finalização e será apresentado aos comitês de ética e às autoridades regulatórias no início de 2017.
  • Novos tratamentos para LV na América Latina: Em 2011 um estudo de Fase IV patrocinado pelo Ministério da Saúde do Brasil foi iniciado em cinco centros para avaliar a eficácia e a segurança da anfotericina B desoxicolato, AmBisome® e AmBisome® combinado com Glucantime® em comparação com o Glucantime®, tratamento de primeira linha para a LV. 378 pacientes participaram do estudo. As recomendações de tratamento da LV no Brasil  foram revisadas em 2013 com base em dados preliminares de segurança do estudo. Enquanto o Glucantime® continua sendo o tratamento de primeira linha, o AmBisome® substituiu a  anfotericina B desoxicolato como tratamento de segunda linha. Os resultados finais deste estudo foram apresentados ao Ministério da Saúde e espera-se que estes guiem futuras mudanças nas diretrizes de tratamento da LV  no Brasil.

implementaçãoImplementação e acesso aos tratamentos:

  • SSG e PM na África – No leste da África, a DNDi continua apoiando a implementação do stibogluconato de sódio combinado à paromomicina (SSG & PM), um tratamento para LV entregue em 2010 pela DNDi e pela Plataforma de Leishmaniose da África Oriental (do inglês Leishmaniosis East Africa Platform - LEAP). A DNDi segue apoiando os esforços de registo, especialmente da paromomicina, e a disponibilidade do tratamento para os pacientes com LV na região.
  • Novos tratamentos de LV na Ásia: Na Índia a DNDi continua apoiando a implementação de tratamentos de acordo com o Roteiro Nacional para Eliminação do Calazar,  depois que os dados de um estudo de implementação da DNDi contribuíram para uma mudança nas diretrizes nacionais, as quais atualmente recomendam o uso da dose única de AmBisome em áreas de alta prevalência e a combinação de paromomicina e miltefosina em distritos com baixa prevalência.




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