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Publicações científicas

Publicações científicas

Two Analogues of Fenarimol Show Curative Activity in an Experimental Model of Chagas Disease
Martine Keenan, Jason H. Chaplin, Paul W. Alexander, Michael J. Abbott, Wayne M. Best, Andrea Khong, Adriana Botero, Catherine Perez, Scott Cornwall, R. Andrew Thompson, Karen L. White, David M. Shackleford, Maria Koltun, Francis C. K. Chiu, Julia Morizzi, Eileen Ryan, Michael Campbell, Thomas W. von Geldern, Ivan Scandale, Eric Chatelain, and Susan A. Charman. J Med Chem, Dezembro 2013
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Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease
R. Viotti, B. Alarcón de Noya, T. Araujo-Jorge, M. J. Grijalva, F. Guhl, M. C. López, J. M. Ramsey, I. Ribeiro, A. G. Schijman, S. Sosa-Estani, F. Torrico and J. Gascon. Antimicrob Agents Chemother, Novembro 2013
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An Unfolding Tragedy of Chagas Disease in North America
Peter J. Hotez, Eric Dumonteil, Miguel Betancourt Cravioto, Maria Elena Bottazzi, Roberto Tapia-Conyer, Sheba Meymandi, Unni Karunakara, Isabela Ribeiro, Rachel M. Cohen, Bernard Pécoul. PLoS Negl Trop Dis., Outubro 2013
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Selection and optimization of hits from a high-throughput phenotypic screen against Trypanosoma cruzi
Martine Keenan, Paul W Alexander, Jason H Chaplin, Michael J Abbott, Hugo Diao, Zhisen Wang, Wayne M Best, Catherine J Perez, Scott MJ Cornwall, Sarah K Keatley, RC Andrew Thompson, Susan A Charman, Karen L White, Eileen Ryan, Gong Chen, Jean-Robert Ioset, Thomas W von Geldern & Eric Chatelain. Future Med Chem, Outubro 2013
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Complexes of Trypanosoma cruzi sterol 14alpha-demethylase (CYP51) with two pyridine-based drug candidates for Chagas disease: Structural basis for pathogen-selectivity
Tatiana Y. Hargrove, Zdzislaw Wawrzak, Paul W. Alexander, Jason H. Chaplin, Martine Keenan, Susan A. Charman, Catherine J. Perez, Michael R. Waterman, Eric Chatelain and Galina I. Lepesheva. J. Biol. Chem., September 2013.
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Evaluating Chagas disease progression and cure through blood-derived biomarkers: a systematic review
Requena-Méndez A, López MC, Angheben A, Izquierdo L, Ribeiro I, Pinazo MJ, Gascon J, Muñoz J. Expert Review Anti-infective Therapy 2013, doi: 10.1586/14787210.2013.824718.
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Novel 3-nitro-1H-1,2,4-triazole-based piperazines and 2-amino-1,3-benzothiazoles as antichagasic agents
Papadopoulou MV, Bloomer WD, Rosenzweig HS, Kaiser M, Chatelain E, Ioset JR. Bioorg Med Chem., Agosto 2013.
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Benznidazole and Posaconazole in Experimental Chagas Disease: Positive Interaction in Concomitant and Sequential Treatments
Lívia de Figueiredo Diniz, Julio A. Urbina, Isabel Mayer de Andrade, Ana Lia Mazzeti, Tassiane Assíria F. Martins, Ivo Santana Caldas, André Talvani, Isabela Ribeiro, Maria Terezinha Bahia. PLoS Negl Trop Dis., Agosto 2013
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Effects of the benzimidazole anthelmintic drug flubendazole on rat embryos in vitro
Monica Longo, Sara Zanoncelli, Paolo Angelo Colombo, Michael Oscar Harhay, Ivan Scandale, Charles Mackenzie, Timothy Geary, Nicole Madrill, Guy Mazué. Reprod Toxicol., Abril 2013
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Methodology of Clinical Trials Aimed at Assessing Interventions for Cutaneous Leishmaniasis
Olliaro P, Vaillant M, Arana B, Grogl M, Modabber F, Magill A. PLoS Negl Trop Dis., Março 2013, Vol. 7, 3 (e2130).
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The story of artesunate-mefloquine (ASMQ), innovative partnerships in drug development: case study
Wells S, Diap G and Kiechel J-R, Malaria Journal, Fevereiro 2013
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Serological and parasitological response in chronic Chagas patients 3 years after nifurtimox treatment
Jackson Y, Chatelain E, Mauris A, Holst M, Miao Q, Chappuis F, Ndao M, BMC Infectious Diseases, Fevereiro 2013
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Design, structure-activity relationship and in vivo efficacy of piperazine analogues of fenarimol as inhibitors of Trypanosoma cruzi
Keenan, M., Alexander, P.W., Diao, H., Best, W.M., Khong, A., Kerfoot, M., Thompson, R.A., White, K.L., Shackleford, D.M., Ryan, E., Gregg, A.D., Charman, S.A., von Geldern, T.W., Scandale, I., Chatelain, E., , Bioorganic & Medicinal Chemistry, Janeiro 2013.
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Effect of artesunate-mefloquine fixed-dose combination in malaria transmission
in amazon basin communities
Malaria Journal 2012, 11:286 doi:10.1186/1475-2875-11-286
Ana C Santelli, Isabela Ribeiro, André Daher, Marcos Boulos, Paola B Marchesini, Roseli La Corte dos Santos, Marize BF Lucena, Izanelda Magalhães, Antonio P Leon, Washington Junger and José LB Ladislau
Estudos no Sudeste Asiático têm sugerido que o diagnóstico precoce e tratamento com artesunato (AS) e mefloquina (MQ) em combinação terapêutica pode reduzir a transmissão da malária por Plasmodium falciparum e a progressão da resistência à MQ. A eficácia de uma combinação de dose fixa de AS e MQ (ASMQ) na redução da transmissão da malária foi testada em comunidades isoladas do Vale do Juruá na região amazônica. Na remota região do vale do Juruá, a detecção precoce de malária por profissionais de saúde e o tratamento com dose fixa de ASMQ era viável e eficaz, e reduziu significativamente a incidência e morbidade da malária por P. falciparum. Para ler esta publicação, clique aqui.
 

   

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Real-time PCR strategy for parasite quantification in blood and tissue samples of experimental Trypanosoma cruzi infection.
Caldas S, Caldas IS, Diniz LD, Lima WG, Oliveira RD, Cecílio AB, Ribeiro I, Talvani A, Bahia MT.
Acta Trop. 2012 May 18
PMID: 22609548
A falta de um diagnóstico preciso tem sido um sério obstáculo para o avanço da quimioterapia anti Trypanosoma cruzi, e a infecção a longo prazo pode resultar em diferentes riscos de saúde para humanos. PCRs são métodos alternativos, mais sensíveis do que as convencionais técnicas parasitológicas, que devido às suas baixas sensibilidades são consideradas inadequadas para esses fins. O objetivo deste estudo foi investigar uma estratégia de diagnóstico sensível para quantificar parasitas do sangue e dos tecidos cardíacos com base em ferramentas de PCR em tempo real durante as fases agudas e crônicas da doença de Chagas murina, bem como acompanhar a evolução da infecção nos camundongos sob tratamento específico. Em paralelo, exames frescos de sangue, análises imunológicas e quantificação da inflamação cardíaca também foram realizadas para confrontar e melhorar os dados PCR em tempo real. Para saber mais sobre este artigo, Clique aqui.

   

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A combinação em dose fixa (FDC) de artesunato-mefloquina (ASMQ), uma ferramenta adicional no
arsenal para controlar a malária na América Latina
Para enfrentar os principais desafios para o melhor acesso a terapias combinadas à base de artemisinina (ACT, na sigla em inglês) em geral , e especificamente da FDC ASMQ, a DNDi organizou uma sessão de brainstorming no dia 1 de dezembro de 2011, com os atores-chave em malária nos setores público e privado na América Latina. O objetivo foi analisar os obstáculos específicos para a vigilância e implantação eficaz das ACTs e fornecer recomendações que se aplicam também para o resto das ferramentas necessárias para o controle da malária. As notas finais desta reunião se encontram aqui (em inglês). Clique aqui para acessar a agenda da reunião e lista de participantes. As publicações de referência listadas resultantes de estudos do ASMQ estão disponíveis aqui.
   

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Pediatric HIV: a Neglected Disease?
N Engl J Med 365;7
Marc Lallemant, M.D., Shing Chang, Ph.D., Rachel Cohen, M.P.P., and Bernard Pecoul, M.D., M.P.H.
Quando se trata de pesquisa e desenvolvimento, é difícil ver o HIV/Aids como uma doença negligenciada. No entanto, não há pipeline para o HIV pediátrico. Por ter sido praticamente eliminado em países
ricos, as empresas farmacêuticas têm pouco incentivo para desenvolver formulações apropriadas para uso pediátrico. Crianças com HIV/Aids em países de baixa e média renda não são consideradas nas pesquisas de HIV, ou na agenda de desenvolvimento porque são pobres e sem voz e não representam um mercado lucrativo no sentido tradicional. Para ler o artigo publicado no New England Journal of Medicine (em inglês), clique aqui.
   

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Needs for the specific diagnosis and treatment of Chagas disease
Isabela Ribeiro, Eric Stobbaerts, Gemma Ortiz
A Doença de Chagas é um grave problema de saúde pública na América Latina e no mundo. Atualmente, estima-se que há cerca de 8 milhões de pessoas infectadas e 108 milhões em risco de contrair a doença. Na América Latina, estão concentrados 21 países endémicos. A notável falta de novos tratamentos para a doença de Chagas faz desta muito esquecido. Neste contexto, a DNDi e a organização internacional de ajuda humanitária Médicos Sem Fronteiras (MSF) organizaram o workshop "Necessidades específicas de diagnóstico e tratamento da doença de Chagas", que ocorreu em outubro de 2009. Para acessar o artigo (em Inglês), publicado pela Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, com os principais temas da reunião, clique aqui.

   

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Comparison of short-course multidrug treatment with standard therapy for visceral leishmaniasis in India: an open-label, non- inferiority, randomised controlled trial
DOI:10.1016/S0140-6736(10)62237-4
Shyam Sundar, Prabhat Kumar Sinha, Madhukar Rai, Deepak Kumar Verma, Kumar Nawin, Shanawwaj Alam, Jaya Chakravarty, Michel Vaillant, Neena Verma, Krishna Pandey, Poonam Kumari, Chandra Shekhar Lal, Rakesh Arora, Bhawna Sharma, Sally Ellis, Nathalie Strub-Wourgaft, Manica Balasegaram, Piero Olliaro, Pradeep Das, Farrokh Modabber
São necessários novos tratamentos contra a leishmaniose visceral. Em parceria com o Conselho Indiano de Pesquisa Médica (Indian Council of Medical Research), a DNDi conduziu um estudo que avaliou a eficácia e a segurança de três possíveis tratamentos de curta duração, comparando-os com a monoterapia padrão utilizada na Índia. Para acessar o artigo (em inglês), publicado por The Lancet, clique aqui

   

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Effectiveness of five artemisinin combination regimens with or without primaquine in uncomplicated falciparum malaria: an open-label randomised trial
DOI:10.1016/S1473-3099(10)70187-0
Frank Smithuis, Moe Kyaw Kyaw, Ohn Phe, Thein Win, Pyay Phyo Aung, Aung Pyay Phyo Oo, Arkar Linn Naing, Mya Yee Nyo, Naing Zaw Htun Myint, Mallika Imwong, Elizabeth Ashley, Sue J Lee, Nicholas J White.

Terapias de combinação baseadas em artemisinina (ACTs) são recomendadas
pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como tratamentos de primeira linha  para o tratamento da malária falciparum, ao redor do mundo. Entre as terapias disponíveis, a OMS prefere as de dose fixa. Este estudo buscou comparar a efetividade de quatro combinações em dose fixa e de uma combinação em separado de artesunato e mefloquina. As terapias foram testadas com e sem a adição de uma dose gametocitocida de primaquina. Clique aqui para ler o sumário do artigo, em The Lancet - Infectious diseases. Para acessar o estudo na íntegra (em inglês), são necessários login e senha. O registro é gratuito.
   

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Chagas disease: changes in knowledge and management
Lancet Infect Dis 2010; 10: 556–70
Brutus, Laurent; Develoux, Michel; Freilij, Hector; Le Loup, Guillaume; Lescure, François-Xavier; Paris, Luc; Pialoux, Gilles.
Após mais de cem anos da descoberta de Carlos Chagas, nosso conhecimento da doença e a forma como a administramos estão passando por mudanças profundas. O sucesso alcançado por programas de controle da doença de Chagas em áreas endêmicas entra em contraste com as dificuldades encontradas na região do Gran Chaco, na América do Sul, e a emergência recente da doença em áreas não-endêmicas, causada por fluxos migratórios. No que diz respeito à patogênese, grandes descobertas foram feitas acerca do ciclo vital do Trypanosoma cruzi e sobre o papel do parasita na fase crônica da doença de Chagas. Sob um ponto de vista clínico, um número crescente de discussões tem desafiado a noção de uma fase indeterminada da doença, sugerindo novos caminhos para a gestão dos pacientes.Clique aqui para ler o artigo completo (versão em inglês e em formato PDF). 
   

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The Centennial of the Discovery of Chagas Disease:
Facing the Current Challenges
PLoS Negl Trop Dis 4(6): e645
Lannes-Vieira, Joseli; Araújo-Jorge, Tania C. de; Soeiro, Maria de Nazaré Correia; Gadelha, Paulo; Corrêa-Oliveira, Rodrigo.
Cem anos após a descoberta de Carlos Chagas, a OMS define a Doença de Chagas como uma das mais importantes doenças infecciosas provenientes da pobreza. Além de seus determinantes biológicos (interações entre o parasita, o vetor, e humanos), os determinantes sociais da Doença de Chagas são de extrema importância; habitação e condições de trabalho precárias, salários baixos, e a desnutrição estão diretamente ligados à Doença de Chagas na América Latina. Este artigo destaca o estado atual das investigações e inovações relacionadas ao controle e tratamento da Doença de Chagas, assim como os desafios para a próxima década.
Clique aqui para ler o artigo completo (versão em inglês e em formato PDF).
   

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First-Line Therapy for Human Cutaneous Leishmaniasis in Peru Using the TLR7 Agonist Imiquimod in
Combination with Pentavalent Antimony
PLoS Negl Trop Dis 3(6): e491 (2009)
Cesar Miranda-Verastegui1, GianFranco Tulliano1, Theresa W. Gyorkos2, Wessmark Calderon3, Elham Rahme2, Brian Ward2,4, Maria Cruz3, Alejandro Llanos-Cuentas1, Greg Matlashewski4*
As terapias atuais para a leishmaniose cutânea são limitadas pela baixa eficácia, a longa duração do tratamento e o desenvolvimento de resistência. Neste estudo, avaliou-se  que o antimônio pentavalente (uma droga anti-parasitária) combinado com imiquimod (um imunomodulador) foi mais eficaz do que o antimônio pentavalente usado de forma isolada em pacientes que não haviam sido tratados previamente.

Clique aqui para ler o artigo completo (versão em inglês e formato PDF).
   

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Malaria in Brazil: an overview
Malaria Journal 2010, 9:115
Oliveira-Ferreira et al
.
A malária ainda é um grave problema de saúde pública no Brasil, com cerca de 306 000 casos registrados em 2009, mas estima-se que nos anos 40, cerca de seis milhões de casos de malária ocorriam por ano. Como resultado da luta contra a a doença, o número de casos de malária diminuiu ao longo dos anos e os menores números de casos até hoje foram registrados nos anos 60. A partir desta época, o Brasil passou por um processo de ocupação rápida e desorganizada na Amazônia conduzindo a um aumento progressivo do número de casos. Embora o mosquito vetor principal (Anopheles darlingi) esteja presente em cerca de 80% do país, atualmente, a incidência da malária no Brasil é quase exclusivamente (99,8% dos casos) restrita à região Amazônica, onde um número de fatores combinados favorecem a transmissão da doença e prejudicam a prevenção. Plasmodium vivax é responsável por 83,7% dos casos registrados, enquanto que o Plasmodium falciparum é responsável por 16,3% e Plasmodium malariae raramente é observado. Nos últimos anos, complicações clínicas associadas a casos fatais com P. vivax foram relatadas no Brasil e este é um motivo de preocupação. Em contraste, infecção assintomática por P. falciparum e P. vivax foram detectadas em estudos epidemiológicos nos Estados de Rondônia e Amazonas, indicando provavelmente um padrão de imunidade clínica em ambas as populações autóctones e migrantes. As dificuldades em reduzir os fatores de risco econômico e social que determinam a incidência da malária na Amazônia tornam inviável a sua eliminação na região. Um esforço integrado de controle da malária - ação conjunta dos governos e da população - voltado para a eliminação ou redução dos riscos de morte, é o caminho adotado pelo governo brasileiro na luta contra a doença.
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Chagas disease and stroke
Lancet Neurol 2010; 9: 533–42 See In Context page 466
A doença de Chagas é uma doença infecciosa negligenciada nos trópicos e um problema de saúde emergente na Europa e nos EUA Na última década, descobriu-se uma relação entre o AVC isquêmico e a infecção pelo Trypanosoma cruzi em estudos epidemiológicos. Um aumento na prevalência de acidente vascular cerebral é esperado com o envelhecimento da população infectada com o T. cruzi na América Latina. A insuficiência cardíaca, trombo mural, aneurisma apical do ventrículo esquerdo, e vários tipos de arritmias cardíacas estão associados a acidente vascular cerebral na doença de Chagas. O AVC também pode ser o primeiro sinal da doença de Chagas em pacientes assintomáticos e naqueles com disfunção sistólica leve, portanto, pacientes com AVC que são de regiões endêmicas devem ser testados para a infecção pelo T. cruzi. A síndrome mais freqüente de AVC em pacientes com a doença de Chagas é o infarto de circulação parcial anterior. A recorrência de AVC foi estimada em 20% dos pacientes. 
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In vitro and in vivo experimental models for drug screening
and development for Chagas disease

Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 105(2): 233-238, March 2010
A doença de Chagas, uma enfermidade negligenciada, afeta cerca de 12-14 milhões de pessoas nas áreas endêmicas da América Latina. Embora a ocorrência de casos agudos tenha reduzido significantemente devido aos esforços do Cone Sul de controlar a transmissão vetorial, grandes desafios permanecem, incluindo a manutenção das políticas públicas para o controle da doença de Chagas e a necessidade urgente de medicamentos melhores para tratar os pacientes. Desde a introdução do benznidazol e nifurtimox, há cerca de 40 anos, muitos compostos naturais ou sintéticos vêm sendo estudados contra o Tripanossoma cruzi, embora apenas alguns tenham avançado para ensaios clínicos. Isto reflete, em parte, a falta de consenso sobre protocolos de screening in vivo e in vitro apropriados, assim como a ausência de marcadores biológicos para tratar a parasitemia. Este assunto foi tema do workshop “Modelos Experimentais em Screening e Desenvolvimento de Medicamentos para a Doença de Chagas”, que ocorreu no Rio de Janeiro nos dias 25 e 26 de novembro de 2008 e que foi organizado pela Fiocruz e pela DNDi. 
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Neglected Infections of Poverty in the United States of America
Hotez PJ, PLoS Neglected Tropical Diseases, 2008 - 2(6): e256; doi:10.1371/journal.pntd.0000256
Nos Estados Unidos, existe uma carga ampla e oculta de doenças causadas por um grupo de infecções parasitárias, bacterianas e congênitas, crônicas e debilitantes, conhecidas como as infecções negligenciadas da pobreza. Assim como as doenças tropicais negligenciadas, suas correspondentes nos países em desenvolvimento, as infecções negligenciadas da pobreza nos EUA afetam desproporcionalmente as populações carentes e minorias. Entre as principais infecções negligenciadas estão as infecções helmínticas, como toxocaríase, estrongiloidíase, ascaridíase e cisticercose; protozooses intestinais, como a tricomoníase intestinal; algumas infecções bacterianas zoonóticas, incluindo a leptospirose; infecções transmitidas por vetores, como a doença de Chagas, leishmaniose, febre das trincheiras, e dengue; e infecções congênitas, como citomegalovírus (CMV), toxoplasmose e sífilis. Estas doenças ocorrem predominantemente em pessoas negras que vivem no Delta do Mississipi e outras regiões do sul do país, em zonas urbanas desfavorecidas e em algumas áreas de fronteira entre os EUA e México. Outros afetados são populações imigrantes e populações brancas carentes que vivem em Apalaches. Estimativas preliminares da carga de doença de infecções negligenciadas da pobreza indicam que dezenas de milhares ou, em alguns casos, centenas de milhares de americanos pobres sofrem dessas infecções crônicas, que representam uma das maiores disparidades em saúde nos Estados Unidos. As recomendações de políticas específicas incluem a vigilância ativa (incluindo acompanhamento dos recém-nascidos) para determinar precisamente a estimativa da carga das doenças na população; estudos epidemiológicos para determinar a extensão da transmissão autóctone da doença de Chagas e de outras infecções; tratamentos focais ou em massa, controle de vetores e pesquisa e desenvolvimento de novas ferramentas de controle, incluindo diagnósticos melhores e desenvolvimento acelerado de uma vacina para prevenir a infecção congênita de CMV e toxoplasmose.
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New Drugs for Neglected Diseases: From Pipeline to Patients
Bernard Pécoul, PLoS Med. 2004 Oct; 1(1):e6. Epub 2004 Oct 19.
Neste artigo, o Diretor Executivo da DNDi mostra como nos países desenvolvidos as pesquisas financiadas publicamente conseguiram levar a avanços significativos nas áreas de biologia molecular, química e engenharia. Avanços que vêm sendo usados pela indústria farmacêutica para um número crescente de doenças. Como resultado, pacientes têm acesso a novos medicamentos que são mais bem tolerados, mais específicos e mais efetivos que os medicamentos utilizados até então.
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Treatment of human African trypanosomiasis - present situation and needs for research and development
Legros, D. et al., Lancet Infect Dis 2002 2: 437-40
Este artigo trata da tripanossomíase humana africana (doença do sono) que ressurgiu nos anos 80. No entanto, progressos mínimos foram alcançados no tratamento desta doença nas últimas décadas. Esforços de P&D devem ter ser feitos com o objetivo de desenvolver novos compostos. O artigo afirma ainda que os programas de pesquisa de novos compostos devem receber o apoio necessário para garantir o desenvolvimento de novos medicamentos.
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Visceral leishmaniasis: current status of control, diagnosis, and treatment, and a proposed research and development agenda
Guérin P. et al, August 2002, Lancet Infect Dis 2002; 2 : 494-501
A leishmaniose visceral é comum nos países menos desenvolvidos, com cerca de 500 mil novos casos por ano. Devido à diversidade das situações epidemiológicas, nenhum diagnóstico, tratamento, ou controle irá atender a todos. Este artigo retrata a situação atual e as perspectives de diagnóstico, tratamento e controle para a leishmaniose visceral, e lista algumas prioridades para a pesquisa e o desenvolvimento (P&D).
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