Aprendendo a entregar resultados: Desafios da pesquisa e desenvolvimento de medicamentos para doenças tropicais negligenciadas

Graeme BilbeDr. Graeme Bilbe, Diretor de Pesquisa e Desenvolvimento, DNDi
[Setembro 2014]

A DNDi e outras organizações sem fins lucrativos de pesquisa e desenvolvimento (P&D) têm explorado novos caminhos de P&D para desenvolver e oferecer tratamentos seguros, adaptados e acessíveis para o tratamento das doenças negligenciadas. A maioria dessas direções têm mostrado sinais de sucesso, enquanto vários têm enfrentado desafios que abrangem os processos de descoberta e desenvolvimento de medicamentos.

Atualmente com 30 projetos, da análise de moléculas à implementação de tratamentos, o principal enfoque da DNDi tem sido, e continua a ser, as três doenças cinetoplastídeas (leishmaniose, tripanossomíase humana africana e Doença de Chagas) e, enquanto se prepara a conclusão de nossos projetos envolvendo a malária, A DNDi assumiu projetos voltados para doenças filárias e HIV pediátrico. Embora sucessos iniciais tivessem por base estratégias de curto prazo para redefinir, reformular ou combinar os medicamentos existentes emnovos regimes de tratamento, o portfólio agora inclui 13 entidades químicas inteiramente novas, uma delas atualmente em Fase II/III de testes. O dinamismo do portfólio  atual em comparação com o de década atrás é resultado de parcerias sólidas em todo o mundo com organizações públicas e privadas, tanto colaborações bilaterais com a DNDi quanto por meio de consórcios e plataformas de investigação. Com o impulso criado por meio dessas alianças, o objetivo global da DNDi é desenvolver de 11 a 13 tratamentos até 2018. O objetivo é alcançável, mas existem alguns desafios que ilustram o trabalho e as barreiras científicas a serem superadas na constituição de um portfólio voltado para doenças negligenciadas.

Novos compostos para doenças negligenciadas exigem novas abordagens
Quando se trata de descobertas, para obter um sucesso relativamente rápido em P&D, e com isso queremos dizer a identificação de novos compostos potenciais e promissores e causar um impacto real no tratamento das doenças negligenciadas, é vital o acesso aberto a valiosas bibliotecas de compostos de parceiros das áreas farmacêutica, de biotecnologia ou acadêmica. Esta colaboração exige alianças fortes, vontade de todas as partes para compartilhar não apenas moléculas, mas também know-how e demais informações relacionadas, assim como uma vontade comum de testar novas abordagens, incluindo práticas inovadoras de licenciamento de propriedade intelectual (PI). Um exemplo disso é o composto SCYX-7158 contra a tripanossomíase humana africana, cujo estudo  Fase I está terminando. Embora a DNDi tenha conseguido incluir novas entidades químicas em seu portfólio, é preciso dizer que o acesso a coleções maiores ecom maior diversidade é necessário para acelerar a descoberta de ‘hits’ de qualidade. Novas ferramentas computacionais que aprendem com análises anteriores  estão nos ajudando a ser mais inteligentes na seleção de novas bibliotecas.

Entendendo melhor como predizer se um medicamento pode curar
Sendo assim, como podemos realmente predizer se um medicamento “se comportará” da mesma forma in vitro, in vivo, em voluntários saudáveis e em pacientes? Realmente, um grande desafio é que ainda temos muito a aprender sobre os modelos preditivos que estamos usando para determinar qual candidato a medicamento será eficaz. Há também o desafio de alcançar o que chamamos de “cura estéril”, o que significa que um medicamento pode parecer curar uma doença, mas que às vezes pode deixar parasitas virtualmente indetectáveis para trás. Em alguns casos, isso pode levar a uma recaída, outras manifestações da doença, ou a reservatórios assintomáticos de doenças. Assim, em muitos casos, a DNDi vem analisando os próprios modelos no estudo das moléculas e temos aprendido muito ao longo do caminho, às vezes de forma retrospectiva.

Por exemplo, o estudo com prova de conceito com a molécula E1224, bem como outro ensaio com o posaconazol, levou a comunidade de pesquisa de Chagas à questionar e  investigar os modelos empregados para predizer a eficácia de um composto. Esses estudos não apenas esclareceram a necessidade e o potencial de melhores regimes de tratamento com medicamentos já existentes (ou seja, o benznidazol em menor duração ou em combinação com outros medicamentos), como também acentuaram a importância de identificar marcadores úteis de resposta terapêutica, como os que estamos testando agora (biomarcadores) e forneceram uma ferramenta para desafiar os modelos preditivos. Um resultado positivo do estudo do E1224 é que temos sido capazes de analisar e refinar modelos in vitro e in vivo, de modo que agora eles são capazes de predizer melhor um resultado clínico, o que deve nos ajudar a aumentar as chances de obter compostos inteiramente novos para testes clínicos e as fases posteriores.

Cada doença apresenta suas próprias dificuldades na construção de um portfólio
Ao saber que medicamentos podem falhar durante o processo de desenvolvimento, manter um processamento confiável de projetos  ‘back-ups’  progredindo de forma constante nas fases de pesquisa e transferência é de sumaimportância, em um verdadeiro jogo de controles e compensações. Por exemplo, no que tange à doença do sono africana, desenvolvemos uma terapia aperfeiçoada que já chega aos pacientes, uma nova entidade química (NEQ) sendo estudada em Fase II/III e outra NEQ programada para a Fase II em breve, com respectivos back-ups também em fase de pesquisa. A Doença de Chagas, por outro lado, é mais desafiadora, como já foi dito, para predizer uma cura completa ou “estéril” e, portanto, há uma lacuna na fase clínica inicial do processo. No entanto, temos projetos promissores em fase de prova de conceito.

A leishmaniose, sobretudo a forma visceral, tem mostrado extrema diversidade na resposta ao tratamento, dependendo da localização geográfica, mesmo dentro de uma região, porém especialmente entre continentes. Tratamentos voltados para a leishmaniose visceral no subcontinente indiano, por exemplo, mostram níveis significativamente mais baixos de eficácia em comparação aos da África Oriental e da América Latina. Estes dados enfatizam a necessidade de compreender melhor as cepas da doença e a resposta ao tratamento. Embora tenhamos feito grandes progressos no desenvolvimento de combinações dos medicamentos atuais com perfis de tolerabilidade eficazes e muito melhorados na Ásia e na África Oriental, as terapias atuais ainda apresentam as desvantagens de injeções dolorosas e possíveis efeitos colaterais. Temos um processo melhor  para essa doença hoje, com uma molécula oral atualmente em um estudo de prova de conceito no Sudão e outra prevista para estudo deFase I no próximo ano, além de uma série principal bem caracterizada em fase final de otimização, tanto na DNDi quanto com parceiros.

É possível realizar estudos clínicos em locais remotos
A realização de ensaios clínicos em contextos que se caracterizam pelos recursos limitados, de acordo com as normas de Boas Práticas Clínicas internacionais (BPC), provou ser um desafio que requer investimento na reabilitação de infraestruturas, fornecimento de equipamentos, fortalecimento de capacidades e formação contínua. Não obstante, a realização de ensaios clínicos no padrão BPC, mesmo em ambientes muito remotos, tornou-se uma realidade. Por exemplo, o atual ensaio de Fase II/III do fexinidazol para tripanossomíase humana africana, na República Democrática do Congo (RDC), onde vários locais foram reformados e para os quais mais de 250 profissionais foram treinados, mostra que a realização de um ensaio-piloto complexo, enquanto essencial para o desenvolvimento de medicamentos, também é benéfico para hospitais e suas equipes: uma verdadeira relação de benefício mútuo. Os desafios existem, mas podem ser superados.
Ensaios clínicos também podem ser concebidos para respaldar mudanças políticas, especialmente quando países endêmicos estão envolvidos desde o início do processo e permanecem envolvidos até as fases de implementação e acesso desses tratamentos.

Mesmo quando um tratamento é disponibilizado, os desafios de implementação e de acesso permanecem
De fato, existe uma grande necessidade de garantir que estudos de implementação sejam realizados para aconselhar e acompanhar as mudanças políticas necessárias para garantir o acesso dos pacientes aos tratamentos. Vários desafios adicionais são aguardados mesmo para aqueles tratamentos  que são comprovadamente seguros e eficazes de acordo com os resultados dos ensaios clínicos. Isso inclui a necessidade de fortalecimento de capacidades regulamentares e da harmonização entre os países onde as doenças negligenciadas são endêmicas, além da necessidade de evitar a falhas de produção, especificamente quando há apenas um produtor para um medicamento. De fato, enquanto que em certas circunstâncias as doações de medicamentos podem ser adequadas e empregadas para apoiar metas específicas de eliminação, é importante que, com uma visão de sustentabilidade, o preço de um tratamento continue a ser acessível, mas também permita uma margem mínima de lucro para garantir que o fornecimento seja contínuo.

Com certeza, a P&D para doenças negligenciadas ainda tem espaço para “aprender a apresentar resultados”, mas requer um ambiente mais propício em que prioridades sejam determinadas por líderes de saúde pública, o desenvolvimento de P&D seja coordenado de tal maneira que a duplicação de pesquisa seja reduzida ou eliminada e um financiamento sustentável seja garantido.