Tratamentos inovadores para as doenças mais negligenciadas: diversificar abordagens é necessário para expandir o portfólio de projetos com novas entidades químicas

Graeme Bilbe

Abordando a falta de tratamentos adaptados para os pacientes que sofrem de doenças negligenciadas não é tarefa fácil. Estratégias iniciais de curto prazo da DNDi foram desenhadas para fornecer tratamentos melhorados mais rapidamente através de novas formulações ou combinações de medicamentos existentes e/ou melhores regimes de tratamento. Seis novos tratamentos foram entregues desde 2003. Os primeiros deles foram combinações de dose fixa de medicamentos antipalúdicos disponíveis de maneira individual, ASAQ e ASMQ – ambos transferidos no início deste ano para a Medicines for Malaria Venture – e são acessíveis, fáceis de administrar, e conseguem resistir a condições de climas tropicais: Cada comprimido contém uma combinação de dois fármacos administrados durante 3 dias. O principal tratamento para a doença de Chagas, o benznidazol, não tinha formulação específica de dosagem pediátrica, então com nossos colegas, desenvolvemos uma forma de dosagem adaptada para crianças. NECT, para a doença do sono (tripanossomíase humana africana, HAT do inglês), substituiu o tratamento com melarsoprol baseado em arsênico – um medicamento tão tóxico que matava 1 em 20 pacientes. Entretanto, NECT ainda requer injeções duas vezes por dia de eflornitina durante 7 dias e mais 10 dias de nifurtimox por via oral, devendo ser administrado por pessoal treinado, o que obriga os pacientes a ficar no hospital durante o período de tratamento. Da mesma forma, a combinação de SSG & PM para leishmaniose visceral na África Oriental está melhor adaptada às necessidades dos pacientes, mas ainda não é ideal.

Enquanto todos esses tratamentos foram melhorias muito necessárias; são desesperadamente necessários tratamentos orais, totalmente novos, eficazes, simples e realmente seguros para serem administrados a nível de cuidados de saúde primários. Descobrir e desenvolver essas novas entidades químicas, ou NCEs, tem sido o principal desafio para a DNDi no exercício da sua estratégia de longo prazo, estabelecido há 12 anos, e que nos levou a embarcar em vários novos caminhos e modelos de parceria para alcançar nossos objetivos. Enquanto o portfólio de projetos atual para as doenças mais negligenciadas contém um número significativo de NCEs em desenvolvimento, temos que continuar explorando novas maneiras de garantir que o portfólio esteja sistematicamente completo e reposicionado para finalmente garantir avanços reais no tratamento da doença.

As NCEs mais avançadas são para a doença do sono, e vieram do compound-mining e da biotecnologia
O objetivo é desenvolver um ou dois tratamentos exclusivamente orais, para curar a doença do sono em fase 1 (inicial) e fase 2 (avançada), na qual o parasita causa infecção do sistema nervoso central. O fexinidazol surgiu dos primeiros esforços de compound-mining envolvendo pesquisas bibliográficas enormes de dados farmacológicos sobre compostos abandonados e avaliação de candidatos identificados para eficácia em matar parasitas cinetoplastídeos. Hoje, o fexinidazol está em desenvolvimento clínico com a Sanofi. O recrutamento para um estudo fundamental para avaliar a eficácia e segurança do fexinidazol oral em adultos com HAT T.b. gambiense fase 2 foi concluído no ano passado e atualmente está em curso o acompanhamento. Dois estudos adicionais do início de 2015 começaram a procurar pacientes com mais de 6 anos de idade, e adultos com HAT T.b. gambiense fase 2. Além disso, mais evidências de segurança e eficácia serão reunidas a partir de um grupo maior de pacientes em um ensaio de Fase III-b.

O segundo composto, SCYX-7158, é potencialmente um tratamento oral de dose única. O SCYX-7158 surgiu a partir de um programa de otimização de um composto anteriormente identificado através de investigação de uma biblioteca de compostos de benzoxaboroles da Anacor Pharmaceuticals. O composto SCYX-7158 foi a primeira nova entidade química proveniente do nosso programa de otimização de molécula a entrar em fase de desenvolvimento clínico. Foi concluída a avaliação com voluntários saudáveis e estão em curso os preparativos para um teste em pacientes com HAT T.b. gambiense fase 2 no início de 2016.

Candidatos de apoio foram desenvolvidos em caso de necessidade, e é oferecido apoio a outros atores da área, particularmente o Instituto Novartis para Doenças Tropicais.

Completar o portfólio de projetos para a leishmaniose e doença de Chagas revelou ser um desafio maior, exigindo várias abordagens
 
O desenvolvimento de tratamentos para as outras doenças cinetoplastídeas tem sido mais problemático, com estudos que destacam as diferenças regionais em resposta a tratamentos para a leishmaniose visceral (LV), e a falta de inversão dos medicamentos contra a doença de Chagas desde o laboratório até o paciente. Estamos focando nestas doenças em várias parcerias que visam identificar NCEs com diferentes mecanismos de ação. Em um esforço de longo prazo para aproveitar a diversidade de compostos e, portanto, aumentar a nossa capacidade de transformar moléculas em testes em pessoas, bibliotecas de compostos a partir de uma variedade de fontes que foram selecionadas para identificar “pontos de partida” para a otimização da molécula inicial subsequente, e identificação de medicamentos candidatos melhorados. Os primeiros frutos de tais abordagens são para leishmaniose, incluindo DNDI0690, um composto de classe nitroimidazol. Além disso, um certo número de candidatos pré-clínicos estão sendo testados a partir de uma série de moléculas iniciais contendo oxaborol, e outros candidatos a partir da classe de aminopirazol, originalmente da Pfizer. O trabalho de otimização de classe de aminopirazol acontece em colaboração com a Takeda através do fundo Ghit. Estas e outras novas classes, como a classe pyrolopyrimidine, estão em otimização e ilustram o sucesso da abordagem de longo prazo e a necessidade de investimento contínuo em acessar e investigar uma biblioteca de compostos novos.
 
Há também duas NCEs em desenvolvimento para a leishmaniose cutânea (LC). A anfotericina B lipossomal é eficaz no tratamento da leishmaniose visceral, mas tem alguns problemas de tolerância quando tomada sistematicamente. Um creme tópico contendo 3% anfotericina B, Anfoleish, está sendo desenvolvido como uma solução de curto prazo para a leishmaniose cutânea, e está em fase de ensaios clínicos em pacientes. A longo prazo, CpG-D35 uma terapia auxiliar para quimioterapias LC e PKDL (leishmaniose tegumentar pós calazar) está sendo avaliada. Destina-se a estimular a resposta imunológica do organismo após quimioterapia.
 
A abordagem de doenças filariais é específica, com base em redirecionamento de medicamentos e triagem focada
 
Um macrofilaricida seguro e adaptado ao paciente para matar os vermes adultos que causam oncocercose e filariose linfática é necessário. Tratamentos usados em programas de administração de medicamentos em massa matam os vermes jovens, mas os adultos permanecem vivos e podem continuar a reproduzir e agravar a doença. Através da triagem de bibliotecas de compostos de saúde animal focados e pequenos, podemos identificar melhor compostos eficazes. O Emodepside é muito eficaz contra vermes filariais, e estamos trabalhando em parceria com a Bayer para desenvolver um tratamento para a oncocercose. Compostos alternativos estão em fase de avaliação com outras organizações. Além disso, estamos realizando triagem das chamadas “bibliotecas de compostos”, que contêm medicamentos aprovados que podem ser úteis em outras áreas de doenças – apesar do alto risco, se bem-sucedida esta estratégia pode realmente acelerar o processo de desenvolvimento de medicamentos e, assim, atingir pacientes mais rápido.
 
Passar de abordagens bilaterais para multilaterais pode aumentar as chances de sucesso de medicamentos de alta qualidade, envolver a capacidade de investigação entre-empresas e reduzir o tempo e o custo do processo de triagem
 
Nossas abordagens até agora têm sido em grande medida bilaterais, mas agora estamos explorando novas formas multilaterais de trabalhar com nossos parceiros a fim de aumentar a capacidade de investigação, enquanto mantemos os custos no mínimo. No início deste ano, a DNDi lançou seu NTD Drug Booster. Com financiamento do Ghit, o acelerador tem como objetivo reduzir o tempo e as despesas de realizar triagem em milhões de compostos para LV e Chagas. Quatro parceiros se uniram ao programa até esta data: Eisai Co Ltd, Shionogi & Co Ltd, Takeda Pharmaceutical Ltd, e AstraZeneca plc, e espera-se que outros se unam no futuro. Seis compostos “semente” foram emitidos até agora. Os resultados da triagem de nossos parceiros no Instituto Pasteur da Coreia nesses três primeiros compostos confirmaram uma ação melhorada para matar o parasita. Por sua vez, esses compostos serão reenviados ao programa acelerador para análise e refinamento, como parte do processo de otimização de compostos.
 
A descoberta de medicamentos de origem aberta pode aproveitar um novo potencial, enquanto otimiza a capacidade e motiva jovens investigadores tanto em países endêmicos como não endêmicos. Um projeto de trabalho massivo está sendo planejado para envolver os alunos de graduação de química medicinal em todo o mundo em um esforço de otimizar um medicamento candidato para uma das nossas doenças negligenciadas.
 
Com a estreita colaboração permanente com os nossos parceiros e envolvimento de parceiros de financiamento, continuamos a aprender com as abordagens científicas que temos implementado até esta data, e iremos continuar a explorar novos caminhos para enfrentar os desafios mais específicos e complexos de nossas doenças-alvo. Hoje, com uma lista cada vez mais diversa de abordagens, nosso objetivo é oferecer uma nova geração de tratamentos – seguros, eficazes e fáceis para administrar no próprio ambiente dos pacientes – e estamos ansiosos para que chegue o dia em que estas doenças mortais vejam grandes avanços em P&D.

DNDi e quatro laboratórios farmacêuticos anunciam projeto de aceleração e ampliação de descoberta de novos medicamentos para duas doenças altamente negligenciadas: a leishmaniose e a doença de Chagas