E-News Março 2018: Atualização dos projetos de doença de Chagas

 

O objetivo da DNDi é disponibilizar:

Pré-clínico:

  • Uma nova entidade química, a ser avaliada em estudos clínicos para o tratamento de pacientes com doença de Chagas crônica.

Área clínica:

  • A DNDi avalia três possibilidades distintas com seus estudos clínicos, com o objetivo de identificar um novo tratamento otimizado a partir de:  
  • Um esquema de tratamento novo, que seja mais seguro, com benznidazol em monoterapia.  
  • Um novo esquema de terapia combinada com benznidazol e fosravuconazol.  
  • Um novo esquema com fexinidazol em monoterapia. 

Implementação:

  • Apoiar os países endêmicos na intensificação do acesso ao diagnóstico e ao tratamento com as terapias existentes 
  • Apoiar uma rede dirigida por pacientes que facilite uma estratégia de P&D e iniciativas de acesso para Chagas, além de potencializar a capacitação nos países endêmicos e não-endêmicos
 
O portfólio atual da DNDi em doença de Chagas inclui:
 
pesquisaTrês projetos em fase de pesquisa:
 
  • Chagas H2L: Uma série de novas descobertas foi implementada, consistindo em novos modelos in vitro e in vivo. Quando alguma atividade promissora é demonstrada, a série identificada prossegue para os programas de otimização de compostos líderes.

  • Booster H2L: Duas novas empresas se juntaram a este esforço em 2017: Merck como sexto parceiro do consórcio e AbbVie como sétimo. Um oitavo membro está em negociação. Até o momento, 32 iterações do booster já foram lançadas a partir de 16 fontes de compostos iniciais. Já foram identificadas dez séries de compostos promissores, dos quais quatro entrarão em estudos de prova-de-conceito de eficácia in vivo até o primeiro trimestre de 2018.

  • Daiichi-Sankyo CH2L (projeto novo em 2017): Este projeto colaborativo hit-to-lead de 18 meses, com o apoio do GHIT e que teve início em abril de 2017, tem como objetivo identificar pelo menos uma (possivelmente duas) séries de compostos ativos (leads) com capacidade de avançar e atender aos critérios da DNDi para a leishmaniose visceral e/ou doença de Chagas. Foram identificadas três séries com atividade anti- cruzi s (séries 1-3) através da triagem de alta produtividade (high throughput screening) de 40.000 componentes da Daiichi Sankyo Pharma Space Library. Os esforços atuais de química medicinal nesta colaboração de otimização de compostos ativos a compostos líderes estão concentrados em uma série específica (série 1) que foi confirmada enquanto o quimiotipo mas promissor, em termos de perfil de atividade e seletividade. Até o momento mais de 100 análogos da série 1 foram sintetizados e testados para atividade anti-T. cruzi no Instituto Pasteur na Coreia, levando à identificação de quatro moléculas preferenciais, indicadas para prosseguir com estudos farmacocinéticos. A triagem paralela de um conjunto representativo de compostos ainda não triados da biblioteca virtual de Daiichi Sankyo nos permitiu identificar os quimiotipos para T. cruzi, dos quais dois já foram priorizados para ressíntese e atividade subsequente.

 
pesquisatranslacionalDois projetos estão em fase de pesquisa translacional:
 
  • Novos regimes de tratamentos com benznidazol (monoterapia ou em combinação com fosravuconazol)A monoterapia com benznidazol é o tratamento-padrão para a doença de Chagas globalmente. Este estudo de prova de conceito (conhecido como estudo BENDITA) tem como objetivo melhorar a segurança, tolerabilidade e adesão ao tratamento, enquanto mantém ou aumenta a eficácia, em comparação com os esquemas atuais para pacientes com doença de Chagas crônica indeterminada. O programa integrou diferentes posologias, dosando a frequência e a duração do tratamento com o medicamento em monoterapia ou em combinação com o fosravuconazol. O estudo está sendo conduzido em três centros na Bolívia, tendo concluído o recrutamento no final de 2017. O critério de eficácia primária é a resposta parasitológica sustentada aos seis meses. A avaliação final incluirá 12 meses de seguimento, com os resultados finais disponíveis no início de 2019.

    O estudo BENDITA foi desenvolvido com base nos resultados de dois estudos clínicos anteriores conduzidos pela DNDi. Um estudo de prova de conceito realizado em 2013 mostrou que o fosravuconazol (anteriormente conhecido como E1224) é seguro e eficaz na eliminação do parasita. No entanto, a eficácia não se sustentou. Um estudo de Fase I de interação medicamentosa realizado em 2014 com 28 voluntários saudáveis em Buenos Aires, Argentina, avaliou a segurança e as interações farmacocinéticas de fosravuconazol e benznidazol, administrados separadamente e em combinação.

  • Fexinidazol: A DNDi está avaliando o fexinidazol enquanto novo candidato potencial a medicamento para a doença de Chagas. Esse estudo de prova de conceito de Fase II visa atendar uma necessidade urgente de um novo tratamento oral para pacientes com Chagas crônico. Um estudo anterior de prova de conceito de Fase II foi realizado na Bolívia com um total de 47 pacientes incluídos, antes do estudo ser interrompido por questões de segurança e tolerabilidade. A análise de eficácia e segurança sugeriu potencial do tratamento com esquemas terapêuticos mais curtos e doses mais baixas. Portanto, um novo estudo foi iniciado em 2017 em quatro centros na Espanha. A conclusão do estudo está prevista para o segundo trimestre de 2019.

 
implementaçãoImplementação e acesso aos tratamentos:
 
  • Formulação pediátrica de benznidazol: A DNDi e a Fundação Mundo Sano colaboraram com o ELEA para entregar e registrar uma segunda fonte de tratamento pediátrico para a doença de Chagas (Abarax©, comprimidos de 12,5mg). O processo de registro visando aprovação regulatória na Argentina está em andamento. A primeira formulação pediátrica foi registrada no Brasil em 2011, desenvolvida por DNDi e LAFEPE para tratar crianças de até dois anos. Dois anos depois, o tratamento foi incluído na Lista de Medicamentos Essenciais para Crianças (LMEC) da Organização Mundial da Saúde (OMS).

  • Acesso ao diagnóstico e tratamento de Chagas: A DNDi lançou sua iniciativa de acesso ao tratamento de Chagas no ano de 2015, priorizando a implementação das atividades em países com alta carga da doença, perfis epidemiológicos diversos e oportunidades governamentais e de políticas públicas, com o objetivo de desenvolver abordagens escalonáveis a serem replicadas em outros contextos epidemiológicos.

    A DNDi trabalha com os parceiros para desenvolver projetos-piloto que possam demonstrar a viabilidade da abordagem para a doença de Chagas que seja centrada no paciente com diagnóstico e tratamento disponível no nível de atenção primária à saúde. Os projetos promovem a colaboração com parceiros-chave, especialmente da área acadêmica local, profissionais e serviços de saúde, grupos de pacientes e gestores de políticas públicas.

    Na Colômbia, a DNDi tem desempenhado o papel de catalisador da resposta da saúde pública à doença de Chagas, prestando consultoria técnica e apoio logístico para a criação e implementação de um roteiro novo, centrado no paciente. Esse roteiro, que está sendo implementado em cinco comunidades em áreas endêmicas de Chagas, simplificou enormemente o processo diagnóstico e tornar mais acessível o tratamento nos serviços de atenção primária. Os resultados preliminares em 2017 mostram um aumento importante no acesso ao diagnóstico e tratamento. Em meados de 2018, serão divulgados os resultados de um ano dos projetos piloto.  

    Como parte de um Plano Global de Acesso em Doença de Chagas, essa metodologia serve como base para um novo projeto em 2018 na Guatemala. Em uma colaboração conjunta entre IDRC, Fundação Mundo Sano, e outros parceiros (como OPAS, Universidade de São Carlos, Secretaria de Saúde e outros), o projeto identificará as principais barreiras ao diagnóstico e tratamento, além de implementar um roteiro para os cuidados integrais de pacientes de Chagas que vivem em áreas com alta carga da doença.

  • Plataforma de Pesquisa Clínica em Chagas (CCRP): A Plataforma de Chagas serve como espaço para compartilhar informações e coordenar esforços entre pesquisadores, além de discutir e aprimorar uma estratégia comum de pesquisa para a doença. A Plataforma fortalece essa colaboração, ao construir uma rede internacional de pesquisadores, profissionais de saúde, associações de pacientes, acadêmicos, gestores da saúde pública, indústria farmacêutica, ONGs e outros atores. Os membros da Plataforma identificam temas prioritários e necessidades não atendidas para orientar a pesquisa e apoiar estudos clínicos efetivos e eficientes, a fim de disponibilizar tratamentos melhores. A Plataforma também promove a colaboração entre pesquisadores e profissionais de saúde dos países endêmicos para garantir que os achados das pesquisas sejam traduzidos rapidamente em políticas de saúde, e assim, responder de maneira mais efetiva às necessidades dos pacientes.