La diversificación de enfoques para ampliación de líneas de desarrollo con nuevas entidades químicas

Graeme Bilbe

Atender la falta de tratamientos adaptados al paciente para los que sufren de enfermedades olvidadas no es tarea fácil. Las estrategias iniciales a corto plazo de DNDi fueron creadas para proporcionar de manera rápida tratamientos mejorados a través de nuevas formulaciones o combinaciones de fármacos existentes, y/o mejorar regímenes de tratamiento. Seis nuevos tratamientos han sido ofrecidos desde el año 2003. Los primeros de ellos fueron combinaciones de dosis fijas de medicamentos antimaláricos disponibles individualmente, ASAQ y ASMQ – ambos transferidos a principios de este año a Medicines for Malaria Venture – que son asequibles, fáciles de administrar, y capaces para soportar condiciones tropicales: cada comprimido contiene una combinación de dos fármacos administrados durante 3 días. El principal tratamiento para la enfermedad de Chagas, el benznidazol, no tenía forma de dosificación pediátrica específica, por lo que con compañeros hemos desarrollado una forma de dosificación adaptada para niños.

 
NECT, para la enfermedad del sueño (tripanosomiasis humana africana, THA), ha sustituido el tratamiento de melarsoprol a base de arsénico – un medicamento tan tóxico que mató a 1 de cada 20 pacientes. Sin embargo, NECT aún requiere dos inyecciones diarias de eflornitina durante 7 días y más 10 días de nifurtimox oral y debe ser administrado por personal capacitado, y los pacientes tienen que permanecer en el hospital durante el período de tratamiento. Del mismo modo, la combinación de SSG & PM para la leishmaniasis visceral en el este de África está mejor adaptada a las necesidades de los pacientes, pero no es ideal.
 
Aunque todos estos tratamientos eran mejoras muy necesarias, se necesitan desesperadamente tratamientos totalmente nuevos, eficaces, orales, simples y seguros suficientes para ser administrados a nivel de atención primaria de salud. El descubrimiento y el desarrollo de estas nuevas entidades químicas, o NCEs, han sido el reto clave para DNDi en la ejecución de su estrategia a largo plazo, establecido hace 12 años, y nos ha llevado a embarcarnos en varios nuevos caminos y modelos de colaboración para lograr nuestros objetivos. Mientras que la línea actual de las enfermedades más olvidadas contiene un número significativo de NCEs en el desarrollo, tenemos que seguir explorando nuevas maneras de asegurar que la línea se complete y se reponga para garantizar principalmente los avances reales en el tratamiento de la enfermedad de forma sistemática.
 
Las NCEs más avanzadas son para la enfermedad del sueño y han venido de la extracción de compuestos y del sector de la biotecnología

El objetivo es el desarrollo de uno o dos tratamientos únicamente orales que curarán tanto la THA temprana (etapa 1) y avanzada, con afección del sistema nervioso central (etapa 2). El Fexinidazol resultó de esfuerzos de extracción de compuestos tempranos incluyendo investigación de quimioteca masiva de datos farmacológicos sobre compuestos abandonados, y pruebas de los candidatos identificados para la eficacia de terminar con los parásitos kinetoplastid. Hoy en día, el fexinidazol está en desarrollo clínico con Sanofi. El reclutamiento en el estudio pivotal para evaluar la eficacia y seguridad del fexinidazol oral en adultos con THA T.b. gambiense etapa 2 se completó el año pasado y el seguimiento de los pacientes se encuentra en curso. Dos estudios complementarios comenzaron a reclutar a principios de 2015 niños mayores de 6 años de edad y adultos con HAT etapa 2 temprana o etapa 1. Además, una prueba más sobre la seguridad y eficacia se recogerá a partir de un grupo más grande de pacientes en un ensayo de Fase IIIb.

 
El segundo compuesto, SCYX-7158, es potencialmente un tratamiento por vía oral de dosis única. SCYX-7158 surgió de un programa de optimización de un compuesto anteriormente identificado a través de investigación de una quimioteca de benzoxaboroles de Anacor Pharmaceuticals. El SCYX-7158 mejorado es la primera NCE surgida de nuestros esfuerzos de optimización de molécula inicial y en desarrollo clínico. Se ha completado la evaluación en voluntarios humanos sanos y los preparativos estarán en marcha para una prueba de HAT T.b. gambiense etapa 2 a principios de 2016.
 
Se han seleccionado candidatos de apoyo en caso de necesidad, y el apoyo se da a otros participantes en el campo, en particular el Instituto Novartis de Enfermedades Tropicales.
 
Completar la línea de desarrollo para la enfermedad de Chagas y leishmaniasis ha demostrado ser un desafío mayor, que requiere múltiples enfoques
 
El desarrollo de tratamientos para las otras enfermedades de kinetoplastid ha sido más problemático, con estudios que destacan las diferencias regionales en la respuesta a los tratamientos para la leishmaniasis visceral (LV), y la falta de traslación de los medicamentos contra la enfermedad de Chagas desde el laboratorio hasta el paciente. Nos estamos centrando en estas enfermedades en múltiples asociaciones con el objetivo de identificar NCEs con diferentes mecanismos de acción. En un esfuerzo a largo plazo para aprovechar la diversidad de compuestos y, por lo tanto, aumentar nuestra capacidad de tomar medicamentosa través de las pruebas en humanos, se ha creado una quimioteca de compuestos de una variedad de fuentes para identificar «puntos de partida» para la optimización de conducción posterior, y la identificación de la mejora de fármacos candidatos. El primer fruto de estos enfoques es para leismaniasis, incluyendo DNDI0690, un compuesto de la clase de nitroimidazol. Además, un número de candidatos preclínicos se encuentra bajo investigación de una serie de moléculas iniciales que contienen oxaborole y otros candidatos de la clase aminopirazol, originario de Pfizer. El trabajo de optimización de clase aminopirazol se realiza en colaboración con Takeda a través del fondo GHIT. Estas y otras clases nuevas, como la clase pyrolopyrimidine, están en optimización e ilustran el éxito de la estrategia a largo plazo y la necesidad de mantener la inversión en el acceso y selección de quimioteca de compuestos novedosos.
 
También hay dos NCEs en el desarrollo para la leishmaniasis cutánea (LC). La anfotericina B liposomal es eficaz en el tratamiento de la leishmaniasis visceral, pero tiene algunos problemas de tolerabilidad cuando es tomada por vía sistémica. Una crema tópica que contiene 3% de anfotericina B, Anfoleish, está siendo desarrollada como una solución a corto plazo para la leishmaniasis cutánea, y está sometida a ensayos clínicos en pacientes. A más largo plazo, CpG-D35 está siendo evaluada una terapia adjunta para quimioterapias CL y PKDL (Leishmaniasis dérmica post-kala azar). Su objetivo es estimular la respuesta inmune del cuerpo después de la quimioterapia.
 
El enfoque de las enfermedades filarias es específico, basado en la reutilización de fármacos y cribado focalizado
 
Hay una necesidad de un macrofilaricida segura adaptada al paciente para matar los gusanos adultos que causan la oncocercosis y la filariasis linfática. Los fármacos utilizados en los programas de administración masiva de medicamentos matan los gusanos jóvenes, pero los adultos permanecen vivos y pueden seguir para reproducir y exacerbar la enfermedad. Mediante la selección de quimiotecas de compuestos de salud animal, pequeñas, centradas, somos más propensos a identificar compuestos eficaces. Emodepside es muy eficaz contra filarias y estamos trabajando en colaboración con Bayer para desarrollar un tratamiento para la oncocercosis. Se están evaluando compuestos alternativos con otras organizaciones. Además, estamos realizando cribado en las llamadas “quimiotecas», que contienen medicamentos aprobados que pueden ser útiles en otras áreas de la enfermedad – a pesar del alto riesgo, de tener éxito, esta estrategia puede realmente acelerar el proceso de desarrollo de fármacos, y así llegar a los pacientes con mayor rapidez.
 
Pasar de enfoques bilaterales a multilaterales puede aumentar las posibilidades de éxitos de fármacos de alta calidad, participar en la capacidad de investigación entre empresas, y reducir el tiempo y el costo de cribado temprano
 
Nuestros enfoques hasta ahora han sido en gran parte bilateral, pero ahora estamos explorando nuevas formas multilaterales de colaboración con los asociados a fin de aumentar la capacidad de investigación, mientras se mantienen los costos al mínimo. A principios de este año DNDi lanzó su NTD Drug Booster. Con el financiamiento de GHIT, el Booster pretende reducir el tiempo y los gastos de la detección de millones de compuestos para LV y Chagas. Cuatro socios se han unido a la colaboración hasta la fecha: Eisai Co Ltd, Shionogi & Co Ltd, Takeda Pharmaceutical Ltd, y AstraZeneca plc, y se espera que otros se unan en el futuro. Seis compuestos iniciales «semilla» han sido lanzados hasta el momento. Resultados de cribado de nuestros socios en el Instituto Pasteur de Corea en los tres primeros han confirmado una acción mejorada de estos compuestos para matar el parásito. A su vez, estos compuestos se pueden reenviar al Booster para su posterior análisis y refinamiento como parte del proceso de optimización de compuesto.
 
El descubrimiento de fármacos de fuente abierta puede aprovechar el nuevo potencial, así como la construcción de la capacidad y la motivación de los jóvenes investigadores, tanto en los países endémicos y no endémicos. Un proyecto de trabajo masivo se está planificando, en la que participarán estudiantes de química medicinal de pregrado en todo el mundo en un esfuerzo por optimizar un fármaco candidato para una de nuestras enfermedades olvidadas.
 
Con la estrecha colaboración permanente con nuestros socios y el compromiso sostenido de los asociados en la financiación, seguimos para aprender de los enfoques científicos que hemos implementado hasta la fecha, y mantendremos la exploración de nuevas vías para hacer frente a los retos más específicos y complejos de nuestras enfermedades objeto. Hoy en día, con un menú cada vez más diverso de enfoques, nuestro objetivo es ofrecer una nueva generación de tratamientos – seguros, eficaces y lo suficientemente fáciles de administrar en el propio entorno de los pacientes – y esperamos con ansias el día que estas enfermedades mortales vean grandes avances en I + D.
 

DNDi e quatro laboratórios farmacêuticos anunciam projeto de aceleração e ampliação de descoberta de novos medicamentos para duas doenças altamente negligenciadas: a leishmaniose e a doença de Chagas