E-News Febrero 2017: Actualizaciones en los proyectos de leishmaniasis

DNDi pretende desarrollar o poner a disposición:

 
  • Un tratamiento oral, seguro, eficaz, de bajo costo y de corta duración para la leishmaniasis visceral (VL)
  • Un nuevo tratamiento para la leishmaniasis dérmica post-kala-azar (PKDL) que sea más corto y mejor tolerado que las opciones actuales
  • Un nuevo régimen de tratamiento para los pacientes coinfectados con VIH y VL
  • Un tratamiento seguro, eficaz y de corta duración para la leishmaniasis cutánea (LC)

 

El portafolio actual de la DNDi para leishmaniasis incluye:
 
pesquisaCuatro proyectos en fase de investigación:
 
  • Leish H2L: Este proyecto continua evaluando compuestos activos (hits) identificados a partir de la técnica de cribado de alto rendimiento (HTS, sigla en inglés de high-throughput screening) para iniciar el proceso de optimización de esas nuevas series químicas. Si éstas series presentan buena actividad en los modelos in vivo para Leishmania, van a avanzar para la etapa de optimización de compuestos líderes. Este proceso de optimización de compuestos activos para la obtención de moléculas líderes (hit-to-lead) está en curso con una gran variedad de series químicas provenientes de inúmeras compañías farmacéuticas.
  • DNDI-5421 y DNDI-5610: Estos dos compuestos de la clase oxaboroles sirven como alternativa o “back-ups” para el DNDI-6148. El desarrollo está actualmente suspendido y se reanudará sólo si se detecta un problema en el desarrollo pre-clínico del DNDI-6148.
  • Aminopirazoles: La clase de compuestos aminopirazoles mostró perfiles iniciales prometedores para el tratamiento de la leishmaniasis visceral y cutánea. Las etapas de caracterización de las nuevas y actuales moléculas líderes en el panel de fármaco sensibilidad y fármaco resistencia en cepas de Leishmania, exploración de la dosis terapéutica in vivo, farmacocinética en ratas y ensayos iniciales de seguridad in vitro, ya fueron iniciadas. El programa actual de optimización de compuestos líderes pretende seleccionar una molécula con perfil optimizado.
  • Serie 1 – CGH VL: La empresa farmacéutica Celgene ha estado optimizando una serie de quinazolinas / piridopirimidinas para la LV en colaboración con la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres y Advinus. Una prueba de concepto in vivo se ha logrado para esta serie. Un programa intensivo de optimización de compuestos líderes está en curso con Celgene para identificar una molécula con perfil optimizado.
 
pesquisatranslacionalCuatro proyectos en la fase de investigación translacional:
 
  • DNDI-6148: En enero de 2016, el DNDi-6148, de la clase de oxaboroles, fue designado candidato preclínico para el tratamiento de la LV. Actividades de desarrollo farmacéutico (desarrollo y fabricación de medicamentos y productos farmacéuticos) se han iniciado recientemente, el documento regulatorio de toxicidad / seguridad fue liberado a partir de los estudios de determinación de dosis junto con el refinamiento de ADME (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) y el perfil de eficacia y seguridad para asegurar una transición suave desde la fase preclínica para la Fase I de la fase clínica, que será a lo largo de 2017.
  • DNDI-0690: Un nitroimidazol para el tratamiento de la LV y posiblemente LC, fue seleccionado para desarrollo preclínico en septiembre de 2015. En 2016, la DNDi se ha centrado en las actividades de desarrollo farmacéutico (desarrollo y producción de medicamentos y productos farmacéuticos), lanzamiento del documento regulatorio de toxicidad / seguridad con estudios de determinación de dosis, así como el refinamiento de ADME y el perfil de eficacia y seguridad para asegurar una transición suave desde la fase preclínica para la Fase I de la fase clínica, probablemente durante 2017.
  • CpG-D35 LC: El objetivo de este proyecto es producir un inmunomodulador como un complemento a la terapia sistémica para estimular el sistema inmune innato y combatir la infección parasitaria. Dos estudios, uno in vitro y otro in vivo, se iniciaron en el año de 2016. El estudio in vivo tiene por objeto determinar si el CpG-D35 – solo o en combinación con antimoniales – dará lugar a mejores resultados de la infección por Leishmania en comparación con la monoterapia con antimoniales. Los resultados están previstos para mediados de 2017. El estudio in vitro tiene como objetivo evaluar la capacidad estimuladora del CpG-D35 en las células mononucleares de sangre periférica y en muestras de sangre entera de pacientes con LC, debido a las diferentes especies de Leishmania, y en pacientes con PKDL para determinar cuál de los genes del hospedero son moduladas en estas dos condiciones. Los resultados se esperan para finales de 2017.
  • Nueva combinación para LC: Cuando se administran solos, el perfil de seguridad y eficacia de los tratamientos actuales para LC (antimoniales, miltefosina y termoterapia) están bien establecidos. El uso de terapias de combinación puede mejorar las tasas de eficacia, reducción de la duración del tratamiento y mejorar la tasa de efectos adversos. La combinación de una sola aplicación de termoterapia a 50 ° C durante 30 segundos con una dosis de miltefosina oral por tres semanas será testeada con el fin de obtener informaciones sobre la seguridad y eficacia. A finales de 2016 se obtuvieron las autorizaciones oficiales, fue realizada la visita de iniciación y el reclutamiento de los primeros pacientes en Perú. Las aprobaciones finales en Colombia se han previsto para principios de 2017.
 
Dos proyectos en fase clínica inicial fueron interrumpidos en 2016:
 
  • Combinación fexinidazol / miltefosina: Antes de conducir un estudio de prueba de concepto en pacientes, estaba planeado llevar a cabo un estudio de interacción entre drogas en 60 voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética, tolerabilidad y seguridad de la combinación. A pesar de que la aprobación ética había sido concedida, las autoridades reguladoras francesas han declarado que no había suficiente información disponible para excluir por completo el riesgo de fertilidad asociado con la exposición a la miltefosina para justificar un estudio en voluntarios sanos. Teniendo en cuenta la excelente actividad oral de nuevas entidades químicas actualmente en desarrollo pre-clínico para VL, el desarrollo de la combinación fexinidazol / miltefosina se detuvo.
  • Anfoleish para CL: La razón fundamental para el desarrollo de una formulación tópica de la anfotericina B fue proporcionar un tratamiento que pueda aplicarse localmente en la lesión de CL, que presente un alto efecto antiparasitario pero sin la toxicidad sistémica asociada a la anfotericina B. Un estudio exploratorio de Fase Ib / II abierto, aleatorizado, no comparativo, de dos brazos se llevó a cabo en Colombia. Inicialmente previsto para incluir sólo los pacientes con CL causada por L. braziliensis, el reclutamiento se amplió para incluir a las personas con CL causada por L. panamensis. El reclutamiento de los 80 pacientes se completó en noviembre de 2015. Los resultados del estudio no justificaron la continuación del desarrollo clínico de Anfoleish en su formulación actual. Actualmente están siendo consideradas opciones alternativas.
 
desenvolvimentoCuatro proyectos en la fase de desarrollo clínico:
 
  • Nuevos tratamientos para el VIH / LV: En 2014, se inició un estudio de fase III para testear AmBisome solo (en una dosis superior a la recomendación actual) y también en combinación con miltefosina en dos centros en Etiopía para el tratamiento de la coinfección VIH / LV. Después de la inscripción de 132 pacientes, el estudio se detuvo ya que el segundo análisis interino demostró que la eficacia al final del tratamiento fue menor que lo esperado. Los pacientes que no fueron curados al final del 1er ciclo de tratamiento recibieron un segundo ciclo. Con el tratamiento prolongado, los resultados obtenidos con la combinación demostró ser muy prometedor y la mayoría de los pacientes fueron curados de LV. Estos resultados se basan en un número limitado de pacientes; por lo tanto, un nuevo estudio del VIH / LV está siendo considerado para confirmar estos resultados.
  • Nuevos tratamientos para PKDL: Un estudio de fase II testeando Ambisome tanto en monoterapia como en combinación con miltefosina está en curso en India y Bangladesh para evaluar la seguridad y eficacia en pacientes con leishmaniasis dérmica post-kala-azar (PKDL, según sus siglas en Inglés). Estaba previsto en Sudán un estudio separado de fase II para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación AmBisome con miltefosina, y paromomicina con miltefosina. Se realizaron visitas a todos los centros participantes en los tres países y los protocolos y documentos del estudio están siendo finalizados para la sumisión ética y regulatoria. Además, dos estudios de infectividad de PKDL están en preparación en Bangladesh y Sudán. El objetivo es establecer infectividad de los pacientes con PKDL para flebótomos y determinar si los pacientes mantienen la transmisión inter epidémica de LV. Si esto se confirma, el tratamiento precoz de los pacientes con PKDL será un punto crucial para cualquier estrategia de salud pública y de eliminación de la LV.
  • Combinación miltefosina / paromomicina para África: un estudio clínico de fase III se llevará a cabo en el este de África para comparar la eficacia y seguridad de dos regímenes combinados de miltefosina y paromomicina con el régimen actual de tratamiento para LV – Estibogluconato sódico (SSG) y paromomicina, en pacientes pediátricos y en adultos. Los centros de estudio estarán en Kenia, Sudán, Uganda y Etiopía. Si se demuestra que la combinación es segura y eficaz, el tratamiento no dependerá más del SSG, un medicamento inyectable, y podrá ser substituido por la miltefosina, un medicamento oral. Un tratamiento más seguro, adaptado al campo y de fácil aplicación beneficiaria especialmente a los niños, que representan un alto porcentaje de la población en riesgo en África de este. El protocolo del estudio clínico está en la etapa de término y se presentará a los comités de ética y las autoridades reguladoras a principios de 2017.
  • Nuevos tratamientos para la LV en América Latina: En 2011 se inició un estudio de fase IV patrocinado por el Ministerio de Salud de Brasil en cinco centros para evaluar la eficacia y seguridad de la anfotericina B desoxicolato, AmBisome y AmBisome combinado con Glucantime en comparación con Glucantime, tratamiento de primera línea para la LV. 378 pacientes participaron del estudio. Las recomendaciones de tratamiento de LV en Brasil fueron revisadas en 2013 en base a los datos preliminares de seguridad del estudio. Mientras Glucantime sigue siendo el tratamiento de primera línea, el AmBisome ha reemplazado la anfotericina B desoxicolato como tratamiento de segunda línea. Los resultados finales de este estudio fueron presentados al Ministerio de Salud y se espera que puedan guiar futuros cambios en las directrices de tratamiento de LV en Brasil.
 
implementaçãoImplementación y acceso a tratameintos:
 
  • SSG y PM en África: En África del este, DNDi sigue apoyando la implementación del Estibogluconato sódico combinado con paromomicina (SSG & PM), un tratamiento para la LV puesto a disposicón en 2010 por la DNDi y la Plataforma de Leishmaniasis del este de África (Leishmaniasis East Africa Platform, LEAP por sus siglas en inglés). DNDi continua apoyando los esfuerzos de registro, especialmente de la paromomicina, y la disponibilidad de tratamiento para los pacientes con LV en la región.
  • Nuevos tratamientos de LV en Asia: En India, DNDi continua apoyando la implementación de tratamientos de acuerdo con la hoja de ruta nacional para la eliminación del kala-azar, después que los datos de un estudio de implementación de DNDi han contribuido para un cambio en las directrices nacionales, que actualmente recomiendan el uso de una dosis única de AmBisome en áreas de alta prevalencia y la combinación de paromomicina y miltefosina en las zonas de baja prevalencia.