El proceso de implementación de la miltefosina para el tratamiento de la leishmaniasis tegumentaria en Brasil*

El trayecto de la incorporación de la miltefosina para el tratamiento de la leishmaniasis tegumentaria (LT) en Brasil se remonta aproximadamente diez años atrás, cuando en 2010, la entonces Comisión de Incorporación de Tecnologías del Ministerio de Salud (CITEC) resolvió la incorporación del medicamento por el Sistema Único de Salud (SUS). Ese mismo año, la Organización Mundial de la Salud (OMS) aconsejó la inclusión de la miltefosina en la Lista de Medicamentos
Esenciales, recomendando a los organismos regulatorios de los países que priorizaran este producto dentro de los sistemas públicos de salud.

Inmediatamente después, comenzó a regir en el país la Ley nº 12.401, del 28 de abril de 2011, que reglamenta sobre la asistencia terapéutica y la incorporación
de tecnología en la salud en el ámbito del SUS. La creación de esta ley prohibió, en todas las esferas de gestión del SUS, el despacho, pago, resarcimiento o reembolso de medicamentos y productos, nacionales o importados, sin registro sanitario en la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa). Además, la referida ley creó la Comisión Nacional de Incorporación de Tecnologías en el SUS (CONITEC), en sustitución de la CITEC. La normalización de las directrices de esta nueva comisión está respaldada por el Decreto nº 7.646/11, que tiene el efecto de reglamentar la estructura y las competencias de la Comisión.

Finalmente, la creación del reglamento impuesto por la mencionada ley de incorporación de tecnología en el SUS hizo que, en aquel momento, en que pesaba la
resolución de la CITEC, no se concretara la incorporación de la miltefosina en el SUS. En 2016, el Grupo Técnico de las Leishmaniasis de la Secretaría de Vigilancia en Salud del Ministerio de Salud retomó la propuesta de incorporación de la miltefosina, solicitando a la CONITEC una nueva valoración del pedido.

El 10 de noviembre de 2016, el Plenario de la CONITEC recomendó, por unanimidad, la incorporación de la miltefosina al SUS para el tratamiento de personas
afectadas por la leishmaniasis tegumentaria, llevando el tema a la Consulta Pública nº 40 de la cual derivaron seis contribuciones de índole técnica y otras tres de experiencia u opinión. Ninguna de estas influyó en el mérito de la recomendación preliminar.

No obstante la recomendación unánime, ratificada por el resultado de la Consulta Pública, la traba generada por el ordenamiento jurídico persistía en el camino de la incorporación de la miltefosina, lo que fue solucionado a partir del Dictamen nº 00573/2017, de la Consultoría Jurídica (Conjur) ante el Ministerio de Salud, la cual —restringida a los aspectos de juridicidad— se volcó por la posibilidad jurídica de que la CONITEC resolviera sobre medicamentos sin registro en Anvisa, con fundamento en la Ley nº 9.782, del 26 de enero de 1999, la cual exime de registro a los medicamentos y otros insumos estratégicos, cuando son adquiridos por intermedio de organismos multilaterales internacionales y para uso en programas de salud pública por el Ministerio de Salud y sus entidades vinculadas.

La Resolución nº 56, del 30 de octubre de 2018, convirtió en pública la decisión de incorporar la miltefosina para el tratamiento de primera línea de la leishmaniasis tegumentaria en el ámbito del SUS. Hasta la incorporación, las alternativas terapéuticas disponibles eran de uso exclusivamente parenteral, y aunque eficaces, factores limitantes, como la estrecha ventana terapéutica, el tiempo de tratamiento y la necesidad de que fuera asistido en el nivel ambulatorio u hospitalario, vinculado a la vulnerabilidad social de la población más susceptible a la enfermedad, favorecían la alta tasa de abandono terapéutico, además del mayor riesgo de culminar en fallecimiento en consecuencia de los eventos adversos causados por los medicamentos disponibles.

Garantizar la oferta del primer tratamiento de uso oral para LT en el SUS configura, por lo tanto, una respuesta a los esfuerzos para que más brasileños puedan ser atendidos y tratados con seguridad y eficacia, con abordajes menos invasivos, más accesibles y que promuevan la adhesión al tratamiento.

La Resolución nº 3.047, del 28 de noviembre de 2019, incluyó la miltefosina al Anexo II de la Lista Nacional de Medicamentos Esenciales (Rename, 2020), atribuyendo la competencia de su financiamiento, adquisición y distribución a los estados y Distrito Federal y al Ministerio de Salud por intermedio del Componente Estratégico de la Asistencia Farmacéutica.

Aún en la lista de los aspectos regulatorios y en virtud del potencial de teratogénesis, en Brasil la miltefosina fue enmarcada en la Lista C1 de la Resolución nº 344, del 12 de mayo de 1998, la cual aprueba el reglamento técnico sobre sustancias y medicamentos sujetos a control especial.

La Resolución de Anvisa RDC nº 337, del 11 de febrero de 2020, que trata de la inclusión de la miltefosina a la Resolución de control especial, estableció criterios nacionales para la prescripción, despacho y uso por pacientes en edad fértil, aportando, inclusive, aspectos sanitarios relacionados con el rotulado y prospecto del medicamento, entre otros.

Basado en este reglamento y considerando las evidencias disponibles, las orientaciones sobre el uso de la miltefosina para el tratamiento de la LT en el SUS, así como sobre su monitoreo y control, fueron consignadas en la Nota Informativa nº 13/2020- CGZV/DEIDT/SVS/MS. Actualmente, en la red pública de salud brasileña, la miltefosina está indicada para el tratamiento de la LT en primera línea, siendo desaconsejado su empleo terapéutico para la forma mucosa de la enfermedad, orientándose a que en estos casos el tratamiento terapéutico sea evaluado por un médico especialista. Lo mismo se aplica a los niños con peso corporal inferior a 30 kg, pacientes en edad reproductiva con posibilidad de embarazo y personas que conviven con la coinfección Leishmania/HIV, para las cuales se admite el uso de miltefosina tan solo cuando se observe falla del tratamiento convencional.

El esquema posológico aconsejado recomienda la administración de 2,5 mg/kg/día de miltefosina 50 mg, por vía oral, dividida en dos a tres dosis diarias, hasta el límite de 150 mg/ día (tres cápsulas/día), por 28 días. Se resalta la importancia de que las dosis sean administradas con las comidas, con el objetivo de minimizar los efectos gastrointestinales indeseables, principalmente náuseas y vómitos. Para pacientes con peso corporal entre 30 y 45 kg, la dosis diaria recomendada es de 100 mg (dos cápsulas/día). El tratamiento se realiza en dos etapas de 14 días cada una, con nueva consulta médica para evaluación en el 13º y 28º día de tratamiento. Ese flujo propuesto buscó garantizar la seguridad del paciente, permitiendo su seguimiento durante el tratamiento y al finalizar, con el fin de que sean monitoreadas la evolución y adhesión y mitigados los riesgos de error de administración.

Otro aspecto tomado en consideración en el proceso de estructuración de la implementación del tratamiento en la red pública de salud fue el sobrante de medicamentos y cómo desecharlos. Debido al marco de la Resolución n° 344/1998, queda prohibido el fraccionamiento del medicamento a base de miltefosina por los servicios de salud, así, la estrategia adoptada fue el reempaque nacional. Mediante un acuerdo entre el Ministerio de Salud y el laboratorio Farmanguinhos de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), los blísteres fueron reacomodados en embalajes secundarios conteniendo 42 cápsulas cada uno, lo que permite que cada paciente reciba exactamente la cantidad necesaria para su tratamiento de 14 días (correspondiente a una etapa). Se preveía, sin embargo,  la posibilidad de medicamentos sobrantes en los casos en que el esquema terapéutico se restringiera al uso de dos cápsulas diariamente. Para estos casos, el Ministerio de Salud adoptó el Acuerdo de Devolución. En la entrega del medicamento, el paciente y el farmacéutico firman el documento donde ambos se comprometen a devolver o recoger el eventual sobrante, para que los servicios de salud puedan desecharlo de la forma debida. El medicamento sobrante es verificado por los servicios en cada nueva consulta médica, durante el tratamiento.

Pacientes en edad reproductiva con posibilidad de embarazo pueden hacer uso de la miltefosina siempre que se consideren las precauciones. Se encuadra en la categoría “paciente en edad fértil” quien se encuentra entre la menarca y la menopausia (primera y última menstruación, respectivamente). El test sensible para dosificación de Beta-hCG es realizado inmediatamente al inicio del tratamiento y repetido mensualmente, hasta finalizar os cuatro meses después de concluir
o interrumpir el tratamiento.

Para pacientes con ciclos menstruales irregulares, el test de embarazo se realiza cada dos semanas, hasta el final de los cuatro meses después de concluir o interrumpir el tratamiento. Se orienta a que la dosificación de Beta-hCG sea realizada hasta 24 horas antes del inicio del tratamiento. Fuera de este plazo, el resultado es considerado inoportuno y, por temas de seguridad, se recomienda repetirlo. No se encuadran en las exigencias relacionadas anteriormente las pacientes que hayan realizado un procedimiento de esterilización definitiva o con menopausia confirmada como mínimo hace dos años. Si se produjera el embarazo durante el tratamiento, el uso de la miltefosina debe ser inmediatamente suspendido y el hecho notificado a los organismos competentes.

Transcurrido todo el trayecto para la incorporación de la miltefosina, actualmente la red pública de salud brasileña vive los primeros meses de garantizar la oferta del medicamento, un hito celebrado por todos los actores involucrados y especialmente por los usuarios del SUS que disponen del primer tratamiento de uso oral en el contexto de la LT.

Diversos países enfrentan problemas relacionados con el acceso a la miltefosina, sobre todo en cuanto al precio y a la disponibilidad comercial. Hoy el SUS cuenta con la capacidad de oferta de la miltefosina para cerca de 15% de los casos de LT conocidos y, se vislumbra la ampliación de esa capacidad al 25% para el próximo año.

El medicamento está disponible en todo Brasil y, en esta primera etapa de implementación de la tecnología, el acceso se restringe a los servicios especializados. Los próximos pasos estarán concentrados en la calificación, ampliación y sostenibilidad del acceso de esta tecnología en el SUS.

 

*KATHIELY MARTINS DOS SANTOS,
LUCAS EDEL DONATO, MARCIA LEITE DE SOUSA GOMES,
GT-Leishmanioses
Coordenação-Geral de Vigilância de Zoonoses e Doenças de Transmissão Vetorial – CGZV
Departamento de Imunizações e Doenças Transmissíveis – DEIDT
Secretaria de Vigilância em Saúde – Ministério da Saúde (SVS/MS), Brasil

Artículo publicado orignalmente en Boletín informativo de la redLEISH